Un sottogruppo raro di tumore ovarico a cellule chiare potrebbe essere più sensibile all’immunoterapia grazie all’attività della proteina infiammatoria IL-17. È quanto emerge da uno studio pubblicato su Molecular Cancer, coordinato da Kosuke Murakami e Noriomi Matsumura della Kindai University, in Giappone, con altri ricercatori tra cui Shiki Takamura del RIKEN. Analizzando campioni e dati genetici di 180 casi umani e conducendo esperimenti su cellule coltivate e modelli murini, il gruppo ha ricostruito un meccanismo capace di rendere il microambiente tumorale più accessibile alle difese immunitarie.
- Circa il 5% dei 180 casi analizzati presentava un’elevata attività di IL-17.
- Nei modelli murini, IL-17 ha favorito il reclutamento e l’attivazione delle cellule immunitarie nel tumore.
- Il trattamento con un anticorpo anti-PD-L1 ha prolungato la sopravvivenza dei topi con un microambiente tumorale infiammatorio.
- I risultati non dimostrano ancora che lo stesso approccio sia efficace nei pazienti.
La ricerca parte da un tumore poco sensibile alle terapie
Il carcinoma ovarico a cellule chiare è considerato difficile da trattare perché può resistere ai farmaci antitumorali e resta complesso da gestire dopo una recidiva. In Giappone rappresenta circa un quarto dei tumori ovarici ed è più comune che nei Paesi occidentali, secondo il rapporto.
Negli ultimi anni gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno ampliato le opzioni terapeutiche per diversi tumori. Questi medicinali rimuovono alcuni dei “freni” che limitano la risposta immunitaria, consentendo alle cellule di difesa di riconoscere e attaccare più efficacemente quelle tumorali. Le sperimentazioni cliniche su larga scala, tuttavia, non hanno mostrato un beneficio chiaro nel tumore ovarico.
Il carcinoma a cellule chiare è stato inoltre descritto come un tumore immunologicamente “freddo”, cioè generalmente circondato da poche cellule immunitarie. Alcuni pazienti avevano comunque mostrato risposte marcate all’immunoterapia in studi precedenti, lasciando aperta una domanda: come riconoscere in anticipo i casi potenzialmente sensibili?
L’analisi di 180 casi identifica il sottogruppo IL-17
Il primo passaggio dello studio ha riguardato tessuti e dati genetici provenienti da 180 casi umani. Nel complesso, la presenza di cellule immunitarie risultava limitata. In una quota di circa il 5%, però, i ricercatori hanno rilevato un’attività elevata di IL-17 associata a infiltrazione e attivazione immunitaria nel microambiente tumorale.
La firma legata a IL-17 è emersa indipendentemente da indicatori già utilizzati per stimare la risposta all’immunoterapia, come l’instabilità dei microsatelliti e l’elevato carico mutazionale del tumore.
Questo significa che IL-17 potrebbe offrire un criterio aggiuntivo per selezionare i pazienti, anziché sostituire automaticamente i biomarcatori esistenti. L’analisi dei campioni umani mostra però un’associazione: da sola non prova che IL-17 determini la risposta clinica né che un trattamento funzioni nelle persone.
Gli esperimenti mostrano come IL-17 modifica il tumore
Nella fase successiva, il gruppo ha studiato il meccanismo su cellule coltivate e in un modello murino del carcinoma ovarico a cellule chiare. IL-17 ha agito direttamente sulle cellule tumorali, attivando il segnale infiammatorio NF-κB e inducendo la produzione di sostanze, comprese le chemochine, capaci di richiamare cellule immunitarie.
L’analisi a livello di singola cellula ha indicato che le cellule immunitarie reclutate conservavano la capacità di attaccare il tumore. Nei topi esposti a un ambiente favorevole all’azione di IL-17 sono aumentate sia l’infiltrazione sia l’attivazione immunitaria.
Nei modelli con microambiente infiammatorio, l’anticorpo anti-PD-L1 ha prolungato la sopravvivenza; senza immunoterapia non è stata osservata una differenza di sopravvivenza.
Per gli autori, ciò indica che IL-17 non sarebbe un indicatore della prognosi in sé, ma un possibile biomarcatore della risposta all’immunoterapia.
Il prossimo obiettivo è tradurre il biomarcatore nella pratica
Il passaggio prospettato dalla ricerca è usare l’attività di IL-17 per individuare i tumori più probabilmente sensibili agli inibitori dei checkpoint. In pratica, un simile test potrebbe contribuire a evitare trattamenti poco utili nei casi senza questa firma e a indirizzare l’immunoterapia verso il piccolo sottogruppo potenzialmente responsivo.
Prima di un impiego clinico, tuttavia, il valore predittivo dovrà essere verificato nei pazienti: l’efficacia dell’anti-PD-L1 riportata nello studio riguarda i modelli murini. I risultati suggeriscono inoltre un principio più generale, cioè che l’ambiente infiammatorio prodotto dalle stesse cellule tumorali possa influenzare la risposta immunitaria anche in altri tipi di cancro, ma questa possibilità richiede ulteriori conferme.
Ritenete che biomarcatori come IL-17 debbano avere un ruolo centrale nella scelta personalizzata dell’immunoterapia?
